B 细胞免疫调节治疗将成为膜性高血压的新治疗模式

膜性肾染病（membranous nephropathy, MN）是肾染病综合征的主要染致病，现行的染病患建议书是利尿剂+衍生物化剂或利尿剂+钙质调赖氨酸类固醇等非依赖性免疫系统抑止染病患，存在着情况严重的副抑止作用且复发率很低。

为了让依赖性单克隆免疫系统阻挡自身免疫系统的造成和上皮下免疫系统复合物的沉积，是重新染病患途径。来自意大利科学健康学术研究所的 Ruggenenti 教授系统性了之外学术研究证明，援引非依赖性的、有毒副抑止作用的免疫系统类固醇将迅速退出 MN 的染病患舞台，与此相反利妥犹嘌呤为代表的 B 细胞内平衡染病患或增生靶向染病患。该系统性在线发表于 2017 年 7 年底的 NATURE REVIEWS NEPHROLOGY 月刊上。

重新染病患想法角度看两种可逆中的致肾炎免疫系统：防 M 型磷脂酶 A2 细胞因子（PLA2R）免疫系统和防 1 型骨髓重排亚基 7A 亦然（THSD7A）免疫系统。PLA2R 免疫系统具有很低的疾染病依赖性，70% 以上的 MN 染病患者可探测到该免疫系统，而在其它类型的肾染病中未能探测到。THSD7A 免疫系统是一种偷袭膝细胞内的自身免疫系统，在 PLA2R 免疫系统阴性的 MN 染病患者中有 5-10% 的阳性率。

而且，这两种自身免疫系统的水准还可预测疾染病的活动度和对染病患的重排。因此，为了让单克隆免疫系统堵塞 B 细胞内族谱上的各个环节，事与愿违使得造成防 PLA2R 免疫系统防 THSD7A 免疫系统的 B 细胞内/增生增殖，可使可逆中防 PLA2R 免疫系统防 THSD7A 免疫系统水准减较少，从而使 MN 获取加重。（示意图 1.）

示意图 1. B 细胞内族谱上的单克隆免疫系统抑止作用途径

注：B 细胞内以祖 B 细胞内的形态造成于肿瘤胚胎，依次分化为当年 B 细胞内、早熟阶段 B 细胞内、成熟阶段 B 细胞内和诱导 B 细胞内，事与愿违过渡到为肠道免疫系统的细胞内，包括浆母细胞内、增生和长寿命增生，肠道 IgA，IgE，IgG 和 IgM 免疫系统。

自体重排的 B 细胞内克隆可造成防 PLA2R 免疫系统和防 THSD7A 免疫系统以及其它对防膝细胞内的免疫系统。B 细胞内成熟阶段后在细胞内外层转变成多种标志物，踏入依赖性单克隆自身免疫系统的途径。防 CD20 单克隆免疫系统，比如利妥犹嘌呤和奥法树嘌呤，能混合并杀害表达 CD20 的 B 细胞内（当年 B 细胞内、早熟阶段 B 细胞内、成熟阶段 B 细胞内和诱导 B 细胞内），但浆母细胞内、成熟阶段的增生或失忆型增生由于不表达 CD20 复合物故不会亡。

增生表达 CD38，故不太可能会踏入防 CD38 免疫系统（如达雷树嘌呤和 isatuximab）的偷袭对象。早熟阶段 B 细胞内、成熟阶段 B 细胞内和诱导 B 细胞内表达 B 肝细胞内兴奋依赖性（BLyS，也称 BAFF）如 B 细胞内诱导依赖性细胞因子（BAFF-R）、B 细胞内成熟阶段复合物（BCMA）以及跨膜激活依赖性-钙质调亲环亚基底物相互抑止作用物（transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor, TACI）。

所以，防 BLyS 单克隆免疫系统（贝利树嘌呤）不太可能通过堵塞 BLyS 与它的细胞因子的相互抑止作用从而阻挡 B 细胞内分化踏入增生。亚基酶类固醇（如锂替佐米）能通过诱导增生增殖阻挡免疫系统免疫系统造成；而防 CD38 单克隆免疫系统（如达雷树嘌呤、isatuximab）则直接诱导增生蒸发而阻挡免疫系统造成。

与利尿剂+衍生物化剂相较，利妥犹嘌呤同样能适当诱导 MN 加重，而且越来越加安全，染病患者越来越能耐受染病患。在 GEMRITUX 试验，75 名经最大者低剂量的 ACEI/ARB、他汀类、利尿剂等基础性染病患仍有大量高血压的 MN 染病患者，被随机分配至遵从利妥犹嘌呤染病患两组（375 mg/m2，2 剂）或单独的基础性染病患两组（准确率）。6 个年底时，利妥犹嘌呤两组有 13 由此可知超越其余部分或完全加重，而准确率只有 8 由此可知；到了第 17 个年底，利妥犹嘌呤两组的加重率差不多是准确率的两倍（64.9% ：34.2%, P = 0.03）。染病患后第 3 周，利妥犹嘌呤两组的血清中防 PLA2R 免疫系统差不多完全去除，血清白亚基水准也显著升高，而准确率无显著变动。

稳定性方面，基于 5 个 RCT 学术研究的样本显示，利妥犹嘌呤之外的情况严重感染发生率与安慰剂准确率相当（10%：12%）。利妥犹嘌呤染病患 MN 的依然随访样本唯不够，但从依然遵从利妥犹嘌呤染病患的慢性化学疗法染病患者、或者遵从大低剂量利妥犹嘌呤染病患的自身免疫系统性疾染病或淋巴增生性障碍染病患者超过 10 年的随访样本来看，利妥犹嘌呤并没有减小中风的风险。

学术研究报道的利妥犹嘌呤的情况严重病症有：顺利进行性多灶性大脑皮层疾患、卡氏大肠囊虫染病、大肠纤维化。但这些学术研究的染病患者都在此之当年遵从过传统的免疫系统抑止染病患，因而还不能未确定利妥犹嘌呤有这些情况严重副抑止作用。目当年还有一些学术研究正在顺利进行，比如 RI-CYCLO 学术研究，将比较利妥犹嘌呤与环磷酰胺+利尿剂可逆染病患建议书的 1 年完全加重率和稳定性；STARMEN 学术研究将聚焦利妥犹嘌呤为首他克莫司到底比与环磷酰胺+利尿剂建议书有越来越高的加重率和越来越较少的副抑止作用。

对利妥犹嘌呤无效的 MN，都可奥法树嘌呤、或贝利树嘌呤，因其混合底物不同，仍不太可能适当。若针对 CD20 的 B 细胞内平衡染病患无效，还都可防 CD38 单克隆免疫系统（如达雷树嘌呤、isatuximab）或亚基酶类固醇（如锂替佐米）这两类抑止作用于增生的药物。甚至还可从抑止补体激活的途径上探寻重新染病患。之外用药建议书和学术研究证明见表 2.

总之，随着学术研究证明的不断造成，传统的免疫系统类固醇将被这些依赖性、无毒性的新型药物如 B 细胞内靶向单克隆免疫系统所替代。B细胞内免疫系统平衡染病患将踏入膜性肾染病的新染病患方式。

总编： 徐德宇